Les nouvelles immunothérapies continuent à faire reculer le cancer…

Comme promis, je reviens cette semaine sur l’édition 2021 de l’ASCO, le plus grand congrès de cancérologie au monde, qui s'est tenu du 4 au 8 juin dernier de manière virtuelle, pandémie de Covid-19 oblige…Parmi les communications les plus remarquées cette année, l’une concerne un type de cancer du sein très agressif.

Cette étude concerne des patientes atteintes d’une tumeur contenant des cellules cancéreuses présentant au moins deux mauvaises caractéristiques génétiques (mutations germinales BRCA1 ou BRCA2). Pour la première fois, un traitement innovant dit « ciblé » appelé olaparib, a été utilisé à un stade précoce de la maladie. Cette molécule appartient à la classe prometteuse des inhibiteurs de PARP, qui perturbe le système de protection qui permet aux cellules cancéreuses de survivre dans l’organisme. Ces médicaments bloquent l’action d’enzymes appelées poly (ADP-ribose) polymérases (PARP). Quand ces protéines sont bloquées, l’ADN endommagé des cellules cancéreuses ne se répare plus et les cellules cancéreuses meurent. L'olaparib a été prescrite après chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, dans le cadre d’une étude en double aveugle contre placebo de phase III, OlympiA, qui a inclus 1.836 patientes atteintes d'un cancer du sein précoce à haut risque.

Avec ce nouveau traitement, le taux de survie sans progression à trois ans des patientes est passé de 75 % à 86 %. Comme le souligne le Docteur Olivier Tredan, oncologue au Centre Léon Bérard (Lyon), « Ce résultat va changer la prise en charge de ce type de cancer, mais nous oblige à sélectionner précocement les femmes présentant les mutations BRCA1 et BRCA2 lors des consultations d’oncogénétique pour pouvoir prescrire l’olaparib rapidement après la chirurgie ».

Une autre avancée remarquée concerne le cancer du col de l’utérus, un cancer pour lequel seul un tiers des femmes répond positivement aux traitements. Si ce cancer est diagnostiqué à temps, la chirurgie, avec ou sans radiothérapie et chimiothérapie, permet d’atteindre un taux de survie d’environ 63 % à cinq ans. Mais le risque de rechute reste important. Depuis cinq ans, de nombreuses études tentent d’évaluer la portée des immunothérapies de première génération, type anti-PD-1 et anti PD-L1 dans le cancer du col utérin. Aux États-Unis, la FDA a autorisé récemment le pembrolizumab (anti-PD L1) dans le traitement des cancers du col avancés pendant ou après une chimiothérapie. En France, les autorités de santé n’ont, en revanche, pas jugé son efficacité suffisante pour autoriser ce traitement.

Mais l’essai présenté par l’Institut Bergonié (Bordeaux) et l’Institut Gustave-Roussy (Villejuif) à l’ASCO 2021 risque de changer la donne et propose une nouvelle stratégie : la combinaison d’un autre anti-PDL1, l’atézolizumab (Tecentriq, laboratoires Roche), à une molécule innovante d’immunothérapie de deuxième génération, le simlukafusp alfa (FAPIL2V, Roche), qui est un variant de l’interleukine-2 qui vient stimuler les défenses immunitaires naturelles de l’organisme. Alors que l’atézolizumab permet aux lymphocytes de reconnaître les cellules malignes, le simlukafusp alfa vient renforcer la réponse des lymphocytes tueurs dits natural killers (NK). Pendant un an et demi, les 47 patientes de cet essai ont reçu un traitement combinant atézolizumab et simlukafusp. Résultat, pour 27 % d’entre elles, une réduction de la taille de la tumeur de plus de 30 %. Au final, l’ajout de cette molécule d’immunothérapie dite de seconde génération a permis de doubler la réponse au traitement obtenue par une seule immunothérapie anti-PD-L1. Ces résultats confirment donc l’intérêt de développer de nouvelles combinaisons immunothérapiques.

Une autre avancée majeure a également été présentée dans la prise en charge du cancer métastatique de la prostate résistant aux traitements actuels. Ce nouveau traitement, baptisé 177Lu-PSMA-617, a été expérimenté dans le cadre de l’étude VISION menée auprès de 800 patients atteints d’un cancer de la prostate en rechute pour évaluer une nouvelle radiothérapie ciblée. Il consiste à ajouter au traitement standard de 177Lu (Luthethium) une molécule radioactive que l'on relie à un marqueur spécifique des cellules tumorales prostatiques appelé antigène membranaire spécifique de la prostate (Prostate Specific Membrane Antigen). « Cette association a amélioré significativement d’une part la survie sans progression de la maladie, 8,7 mois  au lieu de 3,4, et d’autre part la survie globale », souligne le directeur de cet essai international, le Docteur Michael Morris, oncologue au Memorial Sloan Kettering Center de New York (États-Unis).

Un autre essai européen, coordonné en France par le Professeur Karim Fizazi de l’Institut Gustave Roussy (Villejuif) a, pour sa part, évalué de nouvelles combinaisons thérapeutiques chez des patients présentant également un cancer avancé de la prostate déjà métastasé au moment du diagnostic. Pour cette étude, les chercheurs ont réparti 1.173 hommes dans différents groupes, qui ont reçu ou non, en plus du traitement standard, une hormonothérapie de nouvelle génération, l’abiratérone. Cet ajout a permis de gagner deux ans et demi de survie sans progression de la maladie, celle-ci passant de 2 à 4 ans et demi, un progrès tout à fait remarquable pour ce type de cancer.

Sur le front du cancer du rein, il faut également évoquer une belle avancée, saluée par les participants de cet ASCO 2021. Une étude présentée par une équipe américaine a en effet montré que le Keytruda (pembrolizumab) permettait une diminution importante (32 %) du risque de récidive de la maladie, par rapport au placebo. Encore plus encourageant, ce nouveau traitement permet également une réduction de 46 % du risque de décès. « Ces très bons résultats montrent que le pembrolizumab est la première immunothérapie à montrer un bénéfice clinique dans le cadre d’un traitement adjuvant du cancer du rein », a déclaré le Docteur Toni K. Choueiri, professeur de médecine à la Harvard Medical School, qui ajoute, « Près de la moitié des patients atteints de carcinome rénal au stade précoce connaissent une récidive de la maladie après une intervention chirurgicale. Ces données devraient permettre à KEYTRUDA de devenir un nouveau standard de traitement pour les patients atteints de carcinome rénal au stade précoce ».

Evoquons également l’étude en phase III baptisée “JAVELIN Bladder 100 trial”, qui montre également des résultats encourageant pour un nouveau traitement immunothérapique, à base d’avemulab, chez les patients atteints d’un cancer de la vessie métastatique ou avancé, après une chimiothérapie. Cette association réduit sensiblement le risque de récidive et devrait devenir le nouveau traitement de référence pour ce cancer difficile à traiter.

Une autre avancée présentée à l’ASCO 2021 concerne le cancer du poumon, qui est devenu, on le sait, le cancer le plus mortel au niveau mondial, avec deux millions de morts par an dans le monde, moins de 20 % de patients étant encore en vie cinq ans après le diagnostic. En France, ce cancer ravageur provoque 33.000 décès par an, pour 45 000 nouveaux cas. Jusqu’à présent, l’immunothérapie était surtout employée dans les formes les plus avancées. L’étude Impower 10 a pu montrer que l’ajout d’un anti-PDL1, l’atezolizumab, à la chimiothérapie administrée après le retrait chirurgical de la tumeur permet un gain de survie sans progression de la maladie.

L’étude Pacific, reposant sur un autre anti-PDL1, le durvalumab a porté, quant à elle, sur 700 patients, qui ont reçu, après un traitement associant chimiothérapie et radiothérapie, soit du durvalumab, soit un placebo. Cinq ans après la fin de l’étude, on observe un taux de survie de 42 % dans le groupe du durvalumab, contre 33 % dans le groupe-placebo. « Cette étude démontre que son efficacité se maintient pendant cinq ans et que le risque de décès à cinq ans est diminué de 28 % dans le groupe durvalumab », précise le Docteur David Planchard, oncologue à l’Institut Gustave Roussy (Villejuif). L’immunothérapie pourrait donc être introduite de plus en plus tôt chez des patients atteints d'un cancer du poumon.

Une autre étude présentée à l’ASCO 2021 par le Professeur Ahmed Idbaih, neuro-oncologue à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, à Paris, a porté sur 21 patients atteints d’un glioblastome, redoutable cancer du cerveau. Une IRM avec injection de gadolinium, un produit de contraste, a été réalisée pendant la manipulation afin de visualiser la perméabilité de la barrière hématoencéphalique. Ces tumeurs sont malheureusement résistantes aux chimiothérapies orales ou intraveineuses, en raison de la barrière hématoencéphalique qui isole le cerveau du reste de l’organisme.

L'équipe AP-HP Sorbonne Université du Professeur Alexandre Carpentier (hôpital de la Pitié-Salpêtrière), en collaboration avec la société française CarThera, a mis au point un dispositif implantable innovant, SonoCloud-9. Celui-ci permet, grâce à l’émission d’ultrasons précédant l’injection de microbulles en intraveineuse, de favoriser une meilleure diffusion de la chimiothérapie, dans le cas présent, du carboplatine, dans le cerveau. Grâce aux émissions acoustiques des microbulles, injectées dans la circulation sanguine, les vaisseaux sanguins deviennent beaucoup plus perméables pendant les huit heures qui suivent l’injection, ce qui permet de multiplier par sept la quantité de molécules de chimiothérapie qui atteignent la tumeur.

Sur le front du cancer du pancréas, qui reste très difficile à soigner, la société AB Science a présenté une étude en double aveugle contre placebo, évaluant le masitinib administré par voie orale, associé à la gemcitabine chez les patients non opérables atteints d'un cancer du pancréas localement avancé ou métastatique. Ce travail montre que cette combinaison masitinib-gemcitabine permet une amélioration sensible de la survie globale, correspondant à une réduction significative du risque de décès de 54 % chez les patients ayant une tumeur localement avancée et souffrant de douleurs. Toujours en matière de lutte contre le cancer du pancréas, l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP) et Owkin, start-up technologique spécialisée dans l’IA, ont annoncé, au cours de cet ASCO 2021, le développement d’un outil de prédiction des sous-types génomiques du cancer du pancréas grâce au machine learning. Le modèle pourrait permettre d’ouvrir des possibilités pour une classification moléculaire des patients dans le cadre de soins cliniques.

Dans le traitement du mélanome avancé, une étude de phase 3 a montré que l'association du relatlimab, un nouvel inhibiteur de point de contrôle immunitaire (inhibiteur de check point), au nivolumab, a prolongé de manière significative la survie sans progression (SSP) de patients atteints d'un mélanome avancé.

Cette édition 2021 de l’ASCO a également confirmé de manière très prometteuse le rôle-clé du microbiote dans la bonne mobilisation du système immunitaire contre le cancer. Des chercheurs français de l’Institut Gustave-Roussy de Villejuif ont présenté une étude montrant que les patients possédant la bactérie intestinale Akkermansia Muciniphila (AKK) ont une meilleure réponse aux traitements par immunothérapie. Dans ce travail, ils ont analysé les selles de 311 malades souffrant d’un cancer du poumon. Parmi eux, 50 % avaient la bactérie AKK. « Nous avons montré que les patients qui ont cette bactérie en quantité normale répondent mieux à leur traitement par immunothérapie que ceux chez qui elle est absente. La taille de leur tumeur a été réduite et leur survie globale augmentée. Près de 57 % des patients avec AKK étaient toujours en vie à douze mois, contre 43 % pour le groupe qui n’en avait pas », souligne la docteure Lisa Derosa, chercheuse en immunologie des tumeurs et immunothérapie.

Selon cette chercheuse, il est capital de favoriser la présence de cette bactérie dans le microbiote des patients, pour rendre leur traitement plus efficace. La prochaine étape de ces recherches va être la création d’une clinique du microbiote, ClinicObiome. Ce nouvel outil veut mettre au point une pilule d’Akkermansia qui pourra être administrée avant de commencer une immunothérapie afin de rendre celle-ci plus efficace. Plus largement, cette étude montre que la rééquilibration bactérienne personnalisée du microbiote est appelée à jouer un rôle majeur contre le cancer, comme outil thérapeutique synergique, en combinaison avec les nouveaux traitements immunothérapiques.

Enfin, signalons l’annonce de la société française Nanobiotix, qui a révélé une étude montrant que son produit NBTXR3/RT2 associé aux anti-PD-1, a induit une régression tumorale locale ou distante chez 76,9 % des patients de cette nouvelle étude, indépendamment de leur exposition antérieure aux anti-PD-1. Une régression tumorale a été observée chez 80 % des patients naïfs aux anti-PD-1 et 60 % présentaient une réponse objective chez les patients ayant présenté une résistance primaire ou secondaire aux anti-PD-1. 75 % ont présenté une régression tumorale et 50 % une réponse objective.

Ces nouveaux résultats suggèrent que NBTXR3, activé par radiothérapie et combiné avec un anti-PD-1, peut provoquer une réponse immunitaire, à la fois chez les patients naïfs aux anti-PD-1 et chez les patients dont la tumeur a progressé après un traitement anti-PD-1 antérieur. NBTXR3 activé par radiothérapie pourrait représenter une option prometteuse pour les patients dont le cancer devient résistant aux inhibiteurs de checkpoint.

Alors que l’ASCO 2021 venait de se terminer, l’INCA (Institut National contre le Cancer) publiait une nouvelle étude, très riche d’enseignements, qui montre que près de 60 % des personnes atteintes d’un cancer sont toujours en vie cinq ans après le diagnostic de la maladie (Voir l’étude de l'INCA), c’est-à-dire deux fois plus qu’il y a quarante ans… Cette vaste étude, intitulée « Survie des personnes atteintes de cancer en France métropolitaine », a suivi 730 000 personnes ayant eu un diagnostic de cancer entre 1989 et 2015 en métropole. Elle porte sur 50 localisations de tumeurs solides et 23 hémopathies malignes.

Ce travail confirme l’amélioration continue de la survie globale, qui se traduit par une mortalité réelle (qui tient compte de l’évolution démographique), tous cancers confondus, en baisse moyenne de 1,8 % par an chez les hommes (0,8 % par an chez les femmes) depuis une vingtaine d’années. Des résultats d’autant plus remarquables que le nombre de cancers en valeur absolue, en raison de l’augmentation et du vieillissement de la population, a plus que doublé depuis quarante ans en France, passant de 170 000 à 384 000 nouveaux cas par an.

Il faut cependant souligner de très fortes disparités selon les localisations et l’âge au diagnostic. Ainsi, la survie à cinq ans varie en effet de 96 % pour les cancers de la thyroïde à 5 % pour certains cancers du poumon, du pancréas ou du cerveau. Ces tumeurs de pronostic défavorable représentent 32 % des cas de cancer chez l’homme et 19 % chez la femme. Le cancer du poumon, le troisième le plus fréquent avec 46 300 nouveaux cas en 2018, reste de très mauvais pronostic et le plus meurtrier en France, avec 33 100 décès en 2018, dont 69 % d’hommes. L’étude rappelle par ailleurs que la plupart des cancers de mauvais pronostic (poumon, œsophage, foie) sont associés à une consommation excessive d’alcool et de tabac.

S’agissant des cancers de pronostic favorable (qui représentent 40 % des tumeurs chez l’homme et 55 % chez la femme), l’amélioration de la survie a été considérable : plus de 20 points en 20 ans. Elle atteint à présent 93 %, grâce à une meilleure prise en charge et un dépistage plus efficace. Un exemple très parlant de ces progrès est le sein, le plus fréquent chez la femme, dont le taux de guérison atteint à présent les 88 %...

Le cancer colorectal (troisième cancer le plus fréquent) touche chaque année plus de 43 000 personnes en France, et en tue encore 17000. Mais là encore, les progrès dans le dépistage et les soins ont permis d’améliorer de 12 points le taux de survie depuis vingt ans, et l’étude précise que ce cancer, s’il est détecté tôt, se guérit à présent dans neuf cas sur dix. Enfin, cette étude souligne que les gains les plus importants de survie concernent deux hémopathies malignes : les leucémies myéloïdes chroniques, que l’on guérit maintenant à 85 %, grâce à l’arrivée des anticancéreux de la famille des inhibiteurs de tyrosine kinase et les lymphomes diffus à grandes cellules B.

Les nombreuses avancées présentées lors de cet ASCO 2021 nous montrent que nous assistons à une indéniable accélération dans cette lutte séculaire contre le cancer, tant sur le plan du dépistage que des traitements, qui ne cessent de se diversifier et d’accroître leur efficacité. Ce cru 2021 confirme au moins deux tendances lourdes de la cancérologie : d’abord l’extraordinaire percée de l’immunothérapie, qui est en train de devenir la voie royale contre un nombre croissant de cancers. Et cette révolution immunothérapique ne fait que commencer : demain les traitements immunothérapiques ne seront plus seulement curatifs mais préventifs et pourront empêcher les récidives et les métastases pendant des décennies, transformant le cancer en une maladie chronique contrôlable.

L’autre tendance que l’on voit émerger à grands pas est la place majeure que prennent les systèmes d’aide au diagnostic et au traitement utilisant l’Intelligence Artificielle. Avant 5 ans, les combinaisons thérapeutiques anticancer seront devenues si nombreuses et si complexes à élaborer et à gérer qu’il sera impossible pour les cancérologues de ne pas recourir à de puissants outils d’analyse et de prédiction qui les aideront à choisir la meilleure stratégie thérapeutique et à l’adapter en temps réel, en fonction de la réponse du patient. Bien sûr, en dernier ressort, ce sera le médecin qui choisira, armé de son expertise et de sa pratique clinique, le traitement le plus adéquat, mais il le fera de manière éclairée, en pouvant choisir rapidement, parmi des milliers de traitements disponibles, celui qui lui semblera le plus adapté à son patient.

Toutes ces avancées extraordinaires doivent nous rendre raisonnablement optimistes et je pense que l’objectif de guérir ou de contrôler au moins les trois quarts des cancers d’ici 2030 est à notre portée, à condition toutefois que nous ne relâchions pas l’effort exceptionnel de recherche et de prise en charge globale du cancer que notre pays a entrepris depuis le premier plan cancer voulu avec force par le Président Chirac, il y a maintenant 18 ans. Plus que jamais, nous devons rester mobilisés pour que les enfants qui naissent aujourd’hui connaissent un monde où le cancer continuera certes d’exister - car il est consubstantiel à la vie elle-même -  mais ne sera pas plus synonyme de mort et de souffrance…

René TRÉGOUËT

Sénateur honoraire / Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat / e-mail : tregouet@gmail.com