Cancer : de remarquables avancées scientifiques et médicales
 

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Cette semaine, j’ai souhaité redevenir sur un sujet que nous abordons régulièrement et qui nous concerne tous : je veux parler du cancer et des dernières avancées scientifiques et médicales remarquables qui ont été réalisées, au cours de ces derniers mois, contre cette maladie qui reste la plus redoutée des Français. Au niveau mondial, le cancer est à présent devenu la première cause de mortalité : il a provoqué 18 millions de décès en 2018 (Pour 55 millions de décès au total) et devance à présent les maladies cardiovasculaires qui ont tué 17,7 millions de personnes. Dans les pays développés, et notamment en Europe, le cancer est également devenu la première cause de décès (1,5 million de morts en 2019).

En France, les dernières données disponibles nous indiquent que l’incidence des cancers a certes augmenté de 45 %, chez la femme et de 6 % chez l’homme depuis 1990, en tenant compte de l’augmentation de la population et de son vieillissement : en 2018, 382 000 cancers ont ainsi été diagnostiqués et 157 000 malades sont décédés de cette maladie, ce qui indique un taux de guérison (ou de rémission à 5 ans, pour être plus prudent) de 58,9 %, tous cancers confondus. Mais il faut souligner deux évolutions très positives incontestables, et pourtant souvent ignorées du grand public : d’une part l’incidence globale (nombre de nouveaux cas par an) des cancers a tendance à se stabiliser depuis 10 ans (si l’on tient compte de l’évolution démographique) , après des décennies de progression continuelle ; d’autre part la mortalité réelle par cancer, contrairement à de nombreuses idées reçues, est en diminution constante (en moyenne de 2,0 % par an chez les hommes et de 0,7 % par an chez les femmes) depuis une trentaine d’années, ce qui est dû à la fois à l’amélioration du dépistage, à des traitements plus efficaces et à certaines modifications des modes de vie, par exemple une réduction sensible sur le long terme de la consommation moyenne d’alcool et de tabac par habitant.

Il est impossible, sous peine d’être indigeste, de pouvoir évoquer dans ce simple éditorial les très nombreuses avancées fondamentales, cliniques et thérapeutiques qui ont été accomplies dans le monde depuis quelques mois. Mais j’ai choisi toutefois d’en retenir quelques-unes qui me semblent particulièrement intéressantes et porteuses d’espoirs pour les malades et leurs proches.

En juin dernier, une étude menée par les chercheurs de l’Institut du cancer et du Royal Marsden NHS Trust a montré des résultats préliminaires prometteurs d’un traitement qui parviendrait à empêcher la reproduction de cellules cancéreuses. La molécule utilisée est le berzosertib, qui appartient à une nouvelle famille de médicaments – les inhibiteurs de l’ATR, qui bloque une protéine qui permet aux cellules cancéreuses de réparer leur ADN. Au cours de cette étude, les chercheurs sont parvenus à bloquer l’évolution du cancer chez la moitié des 40 volontaires souffrant de tumeurs cancéreuses avancées, résistantes à tous les traitements existants.

Il y a quelques semaines, des chercheurs de l'Université Louis et Maximilien de Munich ont développé un nouveau type de nanoparticule qui tue efficacement et sélectivement les cellules cancéreuses, ouvrant ainsi une nouvelle voie thérapeutique pour le traitement des cancers (Voir LMU). Dans ces travaux, les chercheurs ont utilisé du phosphate et du citrate de calcium, des substances chimiques qui peuvent détruire les cellules malignes, et présentent peu d'effet toxique. Ces chercheurs ont réussi à mettre au point une nouvelle classe de nanoparticules amorphes et poreuses, composées de phosphate et de citrate de calcium, et encapsulées dans une couche lipidique. Cette vectorisation permet d’acheminer ces particules au cœur des cellules malades. Une fois dans la place, l’enveloppe lipidique se dissout et libère le citrate de calcium qui va détruire très rapidement les cellules cancéreuses. Comme le précise le Docteur Hann Engelke, co-autrice des travaux, « La toxicité hautement sélective des particules nous a permis de traiter avec succès deux types différents de tumeurs pleurales très agressives chez la souris. Avec seulement deux doses, administrées localement, nous avons pu réduire la taille des tumeurs de 40 et 70 %, respectivement ».

Une autre thérapie prometteuse utilisant ces nanoparticules a également été développée à Wrocław en Pologne, et a remporté le prix européen de l'innovation le plus prestigieux : le prix Radar de l'Innovation. Ces chercheurs de l'École polytechnique de Wrocław, dirigés par Joanna Bauer, ont imaginé et développé cette thérapie développée dans le cadre du projet européen Nanocargo, Leur approche vise à injecter directement dans une tumeur des milliers de nanoparticules qui embarquent des molécules chimiothérapiques, et sont chauffées grâce à un rayon laser et un champ magnétique. Grâce à leur double action, thermique et chimique, ces nanoparticules peuvent détruire très efficacement, et sélectivement, les cellules malades.

Une équipe de chercheurs israéliens de l’Université de Tel-Aviv a montré pour sa part, chez l’animal, que le fameux outil d’édition génomique CRISPR pouvait être utilisé pour cibler et détruire des cancers particulièrement réfractaires aux traitements habituels. Là aussi, ces chercheurs ont développé de nouveaux vecteurs à base de nanoparticules lipidiques qui cible spécifiquement les cellules cancéreuses et les détruit par modification génétique. Le système, appelé CRISPR-LNP, porte un messager génétique (ARN messager) qui code pour l’enzyme CRISPR/Cas9, qui agit comme un ciseau moléculaire modifiant l’ADN des cellules (Voir Science Advances). « Notre étude est la première au monde à prouver que le système d’édition du génome CRISPR peut être utilisé pour traiter efficacement le cancer de manière radicale Les ciseaux moléculaires de Cas9 coupent l’ADN de la cellule cancéreuse, la neutralisant ainsi et empêchant définitivement la réplication », explique Dan Peer, chercheur en nanomédecine au TAU. Ces travaux confirment que CRISPR/Cas9 n’est pas seulement un extraordinaire outil de recherche en biologie et en génétique ; il est également appelé à devenir un levier thérapeutique majeur pour attaquer le cancer à la racine, c’est-à-dire reprogrammer les cellules malignes afin qu’elles retrouvent leur nature normale.

Une autre découverte importante a été effectuée en décembre dernier par des chercheurs de l’Inserm de Toulouse, en collaboration avec des chercheurs Australiens. Ceux-ci, dirigés par le Docteur Ludovic Martinet et le Professeur Hervé Avet-Loiseau, ont réussi à identifier, en analysant des échantillons de 177 patients atteints de divers cancers (poumon, sein, ovaire et myélome), une molécule-clé, appelée CD226, qui permet aux lymphocytes tueurs de reconnaître les cellules cancéreuses. Ces travaux ont montré, d’une part, que la molécule CD226 était fréquemment absente à la surface des lymphocytes tueurs des patients atteints de cancer, et, d’autre part, que cette absence empêchait les lymphocytes tueurs de fonctionner normalement, et qu’elle était nettement corrélée à un mauvais pronostic dans plusieurs cancers : sein, poumon et foie notamment. Ces observations montrent que l’absence de CD226 constitue sans doute une cause majeure de résistance des tumeurs au système immunitaire. À terme, ces découvertes pourraient conduire à la mise au point de nouveaux traitements afin de rendre plus performante l’action des immunothérapies actuelles et de guérir un plus grand nombre de patients atteints de cancer (Voir Immunity).

En octobre dernier, une autre équipe américaine, composée de scientifiques du Georgia Cancer Center, a également fait une importante découverte qui pourrait contribuer, elle aussi, à rendre les immunothérapies encore plus efficaces (Voir Science Immunology). Ces chercheurs ont en effet montré que les cellules CAR-T peuvent rester actives plus longtemps et assurer une destruction des tumeurs plus efficace lorsque STAT5, une molécule de signalisation clé, est maintenue sous une forme active dans les cellules CAR-T. Comme le souligne l’auteur principal, le Docteur Gang Zhou, professeur de médecine du Medical College of Georgia, «Un des points forts de notre étude est qu'elle révèle comment STAT5 optimise la fonction des cellules T CD4 + un sous-ensemble de cellules T qui joue un rôle essentiel dans l'orchestration des réponses immunitaires antitumorales ». Ces travaux confirment qu’en les réactivant à l’aide de la molécule STAT5, ces cellules T parviennent à la fois à nouveau à retrouver leur chemin vers la tumeur et allonger leur durée de vie dans l’organisme et de lutte contre le cancer.

La science progresse également dans le domaine prometteur des vaccins thérapeutiques contre le cancer utilisant la fameuse voie PD-1/PD-L1, qui régule l'activation lymphocytaire T. On sait à présent que lorsque la PD-1 se lie à la PD-L1, une autre protéine de contrôle présente sur les cellules saines ainsi que sur certaines cellules cancéreuses, elle permet de désactiver les cellules immunitaires tueuses. A la suite des anticorps monoclonaux anti-PD-1 de première génération, déjà utilisés pour traiter divers cancers, des chercheurs de l’Université d’État de l’Ohio ont procédé à des essais précliniques du PD1-Vaxx en combinaison avec un second traitement immunothérapique (Voir Taylor & Francis Online). Le PD1-Vaxx est conçu pour déclencher une réponse plus large des anticorps polyclonaux, et surtout plus efficace que celle permise par la première génération d’inhibiteurs de points de contrôle. Les chercheurs ont indiqué que la thérapie combinée avait été testée sur un modèle animal de cancer du côlon et produit des réponses immunitaires complètes chez neuf animaux sur dix. Le prochain essai clinique portera spécifiquement sur des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules.

Début novembre, des chercheurs du Francis Crick Institute de Londres, en Angleterre, ont pour leur part annoncé qu’ils allaient prochainement expérimenter un vaccin permettant de traiter et de prévenir à la fois le cancer du poumon, de l’intestin et du pancréas. Ce vaccin cible le gène KRAS, impliqué dans de nombreux types de cancer (dont ceux du poumon, de l’intestin et du pancréas) et permet de provoquer une réponse immunitaire efficace contre les mutations KRAS les plus fréquentes. Ces travaux ont montré que chez les souris atteintes de tumeurs, 65 % de celles traitées avec le vaccin étaient encore en vie deux mois et demi plus tard, contre 15 % de celles qui ne l’avaient pas reçu. Par ailleurs, 40 % des animaux vaccinés étaient toujours sans tumeur cinq mois plus tard, contre seulement 5 % de ceux non vaccinés. Autre indication remarquable, en vaccinant les souris, les chercheurs ont constaté que l’apparition des tumeurs était retardée en moyenne de 40 jours. Cette équipe veut à présent passer rapidement aux essais cliniques sur l’homme, pour évaluer le potentiel thérapeutique de ce nouveau vaccin anticancer.

En mai dernier, une autre équipe de l'Académie chinoise des Sciences a également présenté un tout nouveau vaccin thérapeutique contre le cancer. Cette immunothérapie repose sur l’utilisation de microcapsules d'acide polylactique, conçues pour activer efficacement le système immunitaire et bloquer le développement tumoral sur son microenvironnement. L'équipe chinoise, dirigée par les Professeurs Guanghui et Wei, a déjà réussi à concevoir différents vaccins qui ont montré une certaine efficacité contre divers types de tumeurs, tels que le lymphome, le mélanome et le cancer du sein. Ces microcapsules autocicatrisantes qui encapsulent des antigènes sont conçues pour cibler plus efficacement les cellules tumorales (Voir Science Advances), en provoquant une réponse plus forte et plus longue des lymphocytes T, ce qui permet notamment de réduire sensiblement les risques de métastases et de prévenir les récidives.

En juillet, c’est une équipe australienne du Translational Research Institute en Australie, en collaboration avec l’Université du Queensland, qui a publié ses travaux portant sur un nouveau type de vaccin conçu pour être utilisé contre les cancers du sein, du poumon, du rein, de l’ovaire et du pancréas. L’approche serait également très prometteuse avec les cancers du sang (leucémie myéloïde, lymphome non hodgkinien, myélome multiple et leucémies pédiatriques), (Voir CTI). Les premiers essais sur l’animal ont montré que le vaccin délivrait la protéine spécifique de la tumeur avec succès et provoquait une forte réponse immunitaire.

Très récemment, des chercheurs de l’Université libre de Bruxelles (ULB) ont identifié pour la première fois les fonctions de FAT1, l’un des gènes les plus fréquents mutés dans le cancer. Ils ont découvert que les mutations de FAT1 favorisaient à la fois la formation des métastases et la résistance aux traitements anticancéreux les plus courants dans le carcinome spinocellulaire, le cancer du poumon et les tumeurs de la tête et du cou (Voir Nature). « De manière très intéressante, nous avons identifié que les cancers mutés pour FAT1 sont particulièrement sensibles à d'autres médicaments, parmi lesquels l’inhibiteur Src, qui sont actuellement utilisés pour traiter les patients atteints de cancer du sang. Ces résultats auront des implications très importantes et immédiates pour la thérapie personnalisée chez les patients atteints de cancers présentant des mutations dans FAT1 » souligne le Professeur Cédric Blanpain, qui a conduit cette étude.

Une autre étude récente réalisée sous la conduite de Paulette Chandler (Hôpital de Boston) a confirmé les effets positifs de la vitamine D en matière de réduction de risques de développer des formes agressives de cancers. Dans cette étude randomisée à double-aveugle, 12 938 hommes et femmes âgés de 50 ans et plus ont été divisés en deux groupes, un groupe placebo et un groupe actif, dont les patients recevaient 2000 UI/jour d’un supplément de vitamine D3 (Voir Jama). Les chercheurs ont répertorié pendant cinq ans les cancers survenus chez les participants des deux groupes, et ils ont observé une diminution significative de 17 % du nombre de cancers avancés et métastatiques chez les participants du groupe vitamine D. Autre observation intéressante : cette diminution d’incidence de cancers avancés atteignait 38 % chez les sujets les plus minces et se réduisait chez les personnes en surpoids. Selon ces chercheurs, la vitamine D étant liposoluble, il est probable que la présence d’un excès de graisse chez les personnes en surpoids diminue la concentration de vitamine D dans le sang et son action bénéfique pour les cancers agressifs. La prescription personnalisée de vitamine D, traitement simple et peu onéreux, pourrait donc permettre de réduire, pour certains patients, les risques de développer un cancer agressif…

Mais le cancer se combat également, et de plus en plus, en recourant aux nouveaux outils d’IA qui sont en train de s’imposer, non seulement dans le domaine de l’interprétation fine des images médicales (scanner, IRM et radiographies), mais également en matière prédictive, pour prévoir l’évolution probable de la maladie et adapter les choix thérapeutiques en permanence. Le Centre de lutte contre le cancer Georges-François Leclerc de Dijon, en Côte-d'Or, a par exemple développé un outil logiciel innovant, en coopération avec des chercheurs de l'Inserm, qui permet d'optimiser la suite du traitement pour les patients à fort risque de récidive d’un cancer du côlon. En s’appuyant sur une base de données regroupant les dossiers de 1.500 malades, ces chercheurs et médecins ont analysé les échantillons de tissus de patients dont le taux de survie à cinq ans était connu. Ils ont ensuite conçu un logiciel d’IA qui associe imagerie et analyses sanguines et analyse les cellules cancéreuses de façon automatique. Ce nouvel outil s’est avéré capable de prédire avec un taux de réussite de 85 % les risques de récidive pour chaque patient, ce qui ouvre la voie vers des traitements personnalisés beaucoup plus efficaces et mieux tolérés.…

Evoquons enfin une dernière étude très intéressante, réalisée par des chercheurs de l’Université de San Diego, qui replace le cancer dans un cadre conceptuel plus vaste, celui de l'évolution de notre espèce au cours des âges. Dans ces travaux, les scientifiques se sont focalisés sur le gène Siglec-12 et sa protéine associée. Ce dernier permettait par le passé, à notre espèce, d’identifier certains microbes, mais a subi une mutation qui a eu pour effet d'éliminer cette fonction du système immunitaire (Voir FASEB).

Alors qu’environ deux tiers de la population humaine mondiale a cessé de produire la protéine Siglec-12, le gène reste toutefois présent chez certains individus, mais très peu d'études de suivi ont été réalisées au cours de ces deux dernières décennies. Les chercheurs de San Diego ont découvert que les quelque 30 % de personnes qui produisent encore des protéines Siglec-12 ont un risque deux fois plus élevé de développer un cancer avancé au cours de leur vie, comparé aux personnes qui ne peuvent pas produire de Siglec-12.

En examinant également une population spécifique de patients atteints d'un cancer colorectal à un stade avancé, ces chercheurs ont découvert que plus de 80 % des participants présentaient une forme fonctionnelle du gène Siglec-12. Cette étude souligne que cette découverte est très importante car elle ouvre de nouvelles perspectives de dépistage et de traitements contre ce cancer répandu. Ces chercheurs ont déjà mis au point un test urinaire qui pourrait être utilisé pour détecter la présence de cette protéine dysfonctionnelle. Selon cette étude, « Il est envisageable d'utiliser des anticorps contre Siglec-12 pour administrer sélectivement des chimiothérapies aux cellules tumorales qui portent la protéine dysfonctionnelle, sans nuire aux cellules non cancéreuses ».

L’ensemble de ces récente avancées et découvertes nous montrent à quel point la lutte contre le cancer est devenue foisonnante, globale et diversifiée, ouvrant sans cesse de nouveaux fronts, parfois inattendus, contre cette maladie redoutable et formant de nouvelles alliances, parfois surprenantes, entre des champs disciplinaires longtemps séparés ou éloignés.

C’est ainsi qu’à côté de la biologie et de la chimie qui permettent d’enrichir sans cesse la panoplie des agents anticancéreux et d’élucider les mécanismes les plus fondamentaux (notamment génétiques) qui conduisent aux différents cancers, on voit que le recours massif aux nouveaux outils informatique et à l’intelligence artificielle est devenu un axe tout à fait majeur de lutte et de prévention en oncologie. A cet égard, je suis persuadé que l’arrivée imminente d’une nouvelle génération de machines « exaflopiques », capables d’effectuer un milliard de milliards d’opérations par seconde, combinées aux logiciels d’IA, va permettre de nouvelles ruptures décisives en cancérologie, tant dans la compréhension moléculaire et génétique des cancers que dans le développement rapide de nouveaux traitements personnalisés.

Il est également frappant de constater à quel point de nouveaux outils issus des théories les plus arides de la physique et de l’optique se sont imposées en cancérologie, tant pour concevoir des nouveaux systèmes d’imagerie et d’exploration dynamique d’une résolution extraordinaire, que pour développer de nouveaux moyens thérapeutiques utilisant de manière parfaitement ciblée toutes les ressources des différents types de rayonnement et d’énergie, sans oublier les nanoparticules, qui peuvent à la fois produire un effet thérapeutique direct (de par leur composition chimique) et indirect, comme vecteur de médicaments ou amplificateur de radiation ou d’immunothérapie (la société française Nanobiotix est en pointe mondiale dans ce dernier domaine d’avenir).

Sans faire preuve d’un optimisme béat et sans sous-estimer les difficultés du chemin qu’il nous reste à accomplir pour vaincre définitivement cette maladie multiforme, et inhérente à la vie elle-même, je suis aujourd’hui persuadé, à la lumière de ces remarquables avancées scientifiques et médicales, que l’objectif visant à guérir ou du moins à contrôler l’ensemble des cancers pour en faire des maladies chroniques et gérables, ne relève plus du domaine de l’utopie lointaine et peut être atteint avant le milieu de ce siècle, si notre société sait s’en donner les moyens et mobiliser toutes ses ressources humaines et technologiques pour relever ce grand défi de civilisation.

René TRÉGOUËT : Sénateur honoraire, Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat / e-mail : tregouet@gmail.com /

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